国科大杭高院科研人员在Nature上发表突破性成果 助力精神神经系统疾病新药创制

  • 姜旭晨 （国科大杭州高等研究院）
  • 创建于 2021-06-21
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　　近日，中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组、王明伟研究组和柳红研究组联合中国科学院生物物理研究所孙飞研究组和华中科技大学刘剑峰研究组，在C类GPCR结构与功能的研究领域取得了一系列重要进展。其中，吴蓓丽、赵强、柳红三位也是国科大杭高院药学院的双聘教授。
　　两篇相关研究论文于北京时间2021年6月16日晚在国际顶级学术期刊Nature上“背靠背”在线发表。更值得一提的是，其中一篇论文的共同第一作者之一正是国科大杭州高等研究院博士后杜娟。她和上海药物所博士生王德健和林淑玲、中国科学院生物物理研究所博士生范宏成和台林华以及华中科技大学讲师许婵娟共同在Nature上发表题为《Structures of human mGlu2 and mGlu7 homo-and heterodimers》的论文。
　　国科大杭高院药学院双聘教授周宇和中国科学院上海药物研究所研究员杨德华、法国功能基因研究所教授Jean-Philippe Pin和Philippe Rondard等人以主要合作者参与其中。两项研究工作分别获得中国科技部、中国国家自然科学基金委员会和中国科学院等的经费支持。
　　代谢型谷氨酸受体（mGlu）属于C类G蛋白偶联受体（GPCR）家族，是人体内最重要的神经递质受体之一。目前在人体内共发现了8种代谢型谷氨酸受体（mGlu1-8），其功能涉及学习、记忆、情绪以及疼痛感知等，是阿尔兹海默症和精神分裂症等疾病的治疗靶点。然而，迄今尚无靶向这类受体的药物成功上市，因此其结构与功能研究对精神神经系统疾病的新药创制具有重要意义。
　　研究团队主要解析了多种人源代谢型谷氨酸受体处于不同功能和不同二聚化状态下的三维结构，包括处于非激活态的mGlu2同源二聚体、mGlu7同源二聚体和mGlu2-mGlu7异源二聚体、处于激活中间态的mGlu2同源二聚体以及处于完全激动态的mGlu2和mGlu4分别与G蛋白的复合物等。此外，他们还解析了mGlu2跨膜结构域分别与两种负性变构调节剂（Negative allosteric modulator, NAM）结合的复合物结构，并在此基础上开展了系统的功能研究。
　　相关研究人员介绍，与其它类型的GPCR相比，mGlu等C类GPCR具有独特的激活机制，受体必须形成同源或异源二聚体才能行使功能。但是，长期以来不同类型二聚化对于受体活性的调控机制和该类受体如何激活G蛋白等细胞内效应蛋白一直不清楚。
　　此次研究成果的重要意义就在于，这是首次对代谢型谷氨酸受体从非活化到完全活化状态精细构象变化过程的全面阐释，并揭示了其同源和异源二聚体复杂的信号转导模式，为深入认识该类受体在中枢神经系统中的功能调控机理提供了重要的依据，对于全面认识C类GPCR的信号转导机制具有重大意义。
　　据悉，该研究的另外一项突破是首次为研究代谢型谷氨酸受体的非对称激活机制提供了直接依据。此外，联合研究团队还对mGlu异源二聚体的组装和功能调控机制进行了探索。
责任编辑：高塬
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