近日，中国科学院大学岗位教授、中国科学院数学与系统科学研究院刘劲松研究员与他的在读博士生周泽合作的论文《可以用多少种不同的笼子装一个鸡蛋》（How many cages midscribe an egg?）被世界顶级数学期刊《Invent Math》接受发表。
1832年瑞士数学家Jakob Steiner的经典不可棱切定理导致如下自然问题：给定三维欧氏空间的一个任意凸体，是否存在一个有给定组合结构的凸多面体来棱切它？著名以色列籍数学家Oded Schramm（SLE理论的创立者）肯定地回答了这个问题。刘劲松与周泽运用微分拓扑横截性理论与Teichmuller理论结合的方法首次给出了一个新证明，同时给出了这个问题的所有解。
刘劲松研究员，2002年在北京大学获得博士学位，2002-2004年在中科院数学与系统科学研究院作博士后研究，2004年至今在中国科学院数学与系统科学研究院工作，2012年起任研究员、博士生导师。2011年荣获中国科学院数学与系统科学研究院“陈景润未来之星”称号。
周泽，现为国科大在读博士研究生（2010-2015，硕博连读，培养单位为数学与系统科学研究院），2014年获“数学院院长特等奖”与“国家奖学金”。
阅读原文：http://www.amss.cas.cn/xwdt/zhxw/bnd/201504/t20150430_4347761.html
2015年4月30日，Science杂志在线发表了中国科学院大学岗位教授、中科院生物物理所研究员刘光慧实验室与北京大学汤富酬实验室以及Salk研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte实验室，在干细胞衰老机理方面的一项突破性的研究成果。该研究结合多能干细胞定向分化技术、基因组靶向编辑技术、以及表观遗传组分析技术首次揭示了异染色质的高级结构失序（disorganization）是人类干细胞衰老的驱动力之一，为延缓衰老及研究和防治衰老相关疾病提供了新的潜在靶点和思路。
目前世界各国均面临着严重的人口老龄化，2050年约三分之一的中国人口年龄将超过60岁。衰老是人类疾病最大的危险因子，针对衰老的基础和转化医学研究正成为全人类共同关注且亟需解决的重大科学问题。然而，人类衰老的过程漫长且复杂，小鼠等模式动物的衰老过程与人相差甚远，人类衰老的转化医学研究一直面临着巨大的挑战。成年早衰症（Werner Syndrome）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由WRN基因（编码一种DNA修复/解旋酶）的突变所致。成年早衰症患者自青春期开始提前启动衰老程序，加速呈现出自然衰老的表征并伴发多种老年性疾病。因此，研究成年早衰症对于揭示人类自然衰老的奥秘以及实现防治衰老相关疾病具有重要的科学意义。
研究人员首先提出“组织干细胞的加速衰老（耗竭）可能是人类早衰症的病因”这一科学假设，并通过基因组靶向编辑技术使得人间充质干细胞（MSC）中的WRN基因发生纯合缺失突变，在实验室“制造”出人类早衰症特异的MSC。这些早衰症MSC不仅表现出生长速度减慢、DNA损伤反应加剧和分泌大量炎性因子等衰老指征，而且表现出内层核膜蛋白以及核周异染色质的加速缺失。通过对组蛋白共价修饰、DNA甲基化、以及RNA转录本进行全基因组扫描，研究人员发现早衰症干细胞的异染色质发生了显著的结构退行性变化，主要表现为着丝粒和端粒附近的H3K9me3“山脉”（mountains）的缺失。进一步研究发现，WRN蛋白同异染色质蛋白SUV39H1和HP1?共存于一个蛋白复合物中，该复合物具有维持异染色质和核纤层的稳定性以及阻止MSC衰老的作用。WRN的缺失导致异染色质结合蛋白的减少以及着丝粒卫星DNA的转录，进而诱发细胞衰老。通过比较健康老年人和年轻人体内分离的MSC，也可见WRN水平的下调以及核膜蛋白和异染色质结构的异常，提示异染色质的重塑可能是正常细胞衰老的驱动力之一。最后，研究发现过量表达HP1?能抑制早衰症细胞的加速衰老，因而为未来干预人类干细胞的衰老提供了可能的分子靶标。
人们普遍认为，衰老可能源于细胞内不断聚集的DNA损伤（基因组不稳定性）。作为支持该理论的重要依据之一：DNA损伤修复蛋白WRN的突变会导致人类成年早衰症。此项研究不仅首次揭示了WRN蛋白在表观遗传调控方面的全新功能，而且第一次确立了染色质高级结构的改变在驱动人类细胞衰老中发挥的核心作用。这些新型发现为在表观遗传水平实现延缓或逆转细胞衰老奠定了理论基础。
Allen细胞科学研究所负责人Rick Horwitz教授评价此项研究为“综合运用基因组学技术、人类干细胞技术和新型基因编辑技术揭示人类疾病（衰老）机理的完美范例”。华盛顿邮报（The Washington Post）表示该工作“已激起一些企业家在研制抗衰老药物（"anti-aging pills"）或其它良方（magic bullets for aging）方面的极大热情”。迄今，刘光慧团队已先后利用干细胞技术发展了儿童早衰症（Nature 2011; Cell Stem Cell 2011）、帕金森氏症（Nature 2012）、镰刀形细胞贫血症（Cell Stem Cell 2014）、范可尼贫血症（Nat Commun 2014）以及成年早衰症（Science 2015）等一系列人类衰老性疾病和罕见病的精准医学研究平台。
此项工作由中科院生物物理所、北京大学、中科院动物所、解放军306医院、深圳大学以及Salk研究所等科研机构合作完成。中科院生物物理所刘光慧研究员、北京大学汤富酬研究员、以及Salk研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte教授为该论文的共同通讯作者。中科院生物物理所助理研究员张维绮、北京大学博士研究生李静宜、Salk研究所博士后Keiichiro Suzuki以及中科院动物所研究员曲静为本文的并列第一作者。
此项研究受到国家自然科学基金委、科技部973计划、以及中科院干细胞与再生医学战略先导专项的资助。
Zhang et al. A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging. Science, Apr 30 [Epub ahead of print]
链接：http://www.sciencemag.org/content/early/2015/04/29/science.aaa1356.abstract
阅读原文：http://www.ibp.cas.cn/tpxw/zxtpxw/201505/t20150501_4347987.html
2015年5月22日Autophagy杂志在线发表了中国科学院大学岗位教授、中科院生物物理所研究员张宏课题组题为“The autophagy gene Wdr45/Wipi4 regulates learning and memory function and axonal homeostasis”的研究论文，揭示了Wdr45/Wipi4基因在认知和神经退行性改变中的作用。
张宏课题组前期工作通过线虫遗传筛选发现epg-6基因是一个重要的多细胞生物特有的自噬基因。epg-6基因在哺乳动物中的同源基因为WDR45/WIPI4基因。WDR45基因编码一个含有WD40重复序列的PtdIn(3)P结合蛋白。人类遗传学研究发现WDR45的基因突变可以引起一种神经退行性疾病——BPAN（beta-螺旋蛋白相关的神经退行性疾病），这种疾病是NBIA（伴随铁聚积的神经退行性疾病）的一种亚型。
为了研究WDR45基因在哺乳动物中的功能，张宏课题组构建了神经系统特异性敲除Wdr45基因的小鼠（Nes-Wdr45fl/Y小鼠）。Wdr45基因敲除小鼠会出现运动协调性降低，并且学习记忆功能严重受损。组织病理和免疫组化研究发现Wdr45基因敲除小鼠脑内出现严重轴突水肿，并伴有大量嗜酸性小体聚积。还发现Wdr45基因敲除小鼠的自噬通路受到抑制，在神经元和水肿的轴突中自噬底物SQSTM1和ubiquitin明显累积。
综上所述，Nes-Wdr45fl/Y小鼠出现部分与BPAN患者类似的表型，包括认知障碍和轴突稳态失衡。因此该项研究有助于进一步了解BPAN的发病机制，同时也有助于深入研究自噬在维持轴突稳态中的作用。
张宏课题组赵燕博士后为本文的第一作者。该项目得到了国家自然科学基金、科技部重大科学研究计划和青年科学基金项目的支持。而且该研究也得到霍华德·休斯国际青年科学家奖的资助。
文章链接： http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2015.1047127#abstract
阅读原文：http://www.ibp.cas.cn/kyjz/zxdt/201505/t20150527_4363291.html
2015年5月5日，Genes & Development杂志在线发表了中国科学院大学岗位教授、中国科学院生物物理研究所李国红课题组研究着丝粒区染色质高级结构和功能的最新研究成果，为揭示表观遗传因子CENP-A在着丝粒染色质高级结构建立中的功能以及如何招募下游CCAN蛋白并完成着丝粒功能提供了答案。
着丝粒是染色质上一段结构与功能高度特化的区域，在细胞分裂期指导动粒的组装，并在纺锤体的牵拉下实现姐妹染色单体的分离。CENP-A是组蛋白H3在着丝粒区的变体，是着丝粒区建立和发挥功能的关键性的表观遗传因子。CENP-A通过招募下游CCAN蛋白家族发挥其功能。CENP-N是CCAN蛋白家族中最重要的成员之一，处在CCAN蛋白家族中的核心位置，被CENP-A直接招募并且进一步招募下游其他CCAN蛋白。
早在2011年，许瑞明课题组与李国红课题组合作解析了人源CENP-A与其装配因子HJURP复合物的晶体结构，揭示了CENP-A分子上的Ser68残基为HJURP识别的关键位点（Hu et al., Genes & Development, 2011）。在2015年李国红课题组进一步研究发现CENP-A分子的Ser68的磷酸化/去磷酸化参与调节在细胞G1期CENP-A在着丝粒区的装配（Yu et al., Development Cell, 2015），前期结果清楚地揭示了CENP-A如何装配到着丝粒区。本研究重点关注CENP-A装配到着丝粒区后如何调节染色质结构及发挥着丝粒功能。利用本实验室前期建立的30nm染色质纤维体外组装和结构分析等技术平台（Chen et al., Genes & Development, 2013; Song et al., Science, 2014），进一步研究了着丝粒特异变体CENP-A对30nm染色质纤维结构的调控，结果揭示CENP-A染色质呈现一种不同于常规H3染色质的独特的“双排结构”。同时利用生物化学和细胞生物学方法发现CENP-A的RG loop（CENP-A特有的Arg80/Gly81两个氨基酸）对CENP-A染色质形成“双排结构”非常关键，同时RG loop又是CENP-A招募CENP-N的关键性位点。有趣的是，CENP-N只能够与结构开放的CENP-A染色质结合，而结构紧密的“双排”CENP-A染色质则可以抑制CENP-N的结合。进一步研究发现随着细胞周期中DNA的复制，着丝粒区CENP-A染色质结构由G1期的紧密状态转变为S期的开放状态，从而使CENP-N在S期被招募并装配至着丝粒CENP-A染色质上。最后，我们提出着丝粒区染色质结构周期性的变化可以调节RG loop在CENP-A染色质上的“暴露”或“隐藏”，从而调节CENP-N周期性的装配至着丝粒进而介导着丝粒的功能。
该项目得到了国家自然科学基金委、科技部973计划和中国科学院的基金支持。本研究的通讯作者为李国红研究员，房俊男(博士研究生)为第一作者，本研究还得到了生物物理所许瑞明课题组的帮助与支持。
文章链接：http://genesdev.cshlp.org/content/early/2015/05/04/gad.259432.115
阅读原文：http://www.ibp.cas.cn/kyjz/zxdt/201505/t20150506_4350632.html
阅读更多： 李国红课题组在Genes & Development上发表研究论文揭示表观遗传因子CENP-A周期性招募CENP-N蛋白介导着丝粒功能的机制
2015年5月29日，中国科学院大学岗位教授、中国科学院生物物理所王江云研究组与中科院化学研究所夏安东课题组合作，在Journal of the American Chemical Society发表了题为” Ultrafast Photo-induced Electron Transfer in Green Fluorescent Protein Bearing a Genetically Encoded Electron Acceptor”的最新研究成果。该研究通过基因编码的方法将一系列电子受体苯丙氨酸类似物引入绿色荧光蛋白，利用飞秒瞬态吸收光谱研究了绿色荧光蛋白中的光致电子转移过程，为研究生物大分子中的光致电子转移现象，及复杂还原酶的理性设计提供了有力工具。
电子转移（ET）是生物体中最基本的生化过程，例如光合系统和呼吸系统中的氧化还原反应均为电子传递过程。研究者一直在寻求利用生物元件实现对复杂系统中电子转移及光致电荷分离进行高效可控的模拟，而如何基因编码有效的电子受体是合成生物学中的主要瓶颈。已知自然界中的天然氨基酸均为电子供体，而目前基因编码的用于研究电子传递过程的非天然氨基酸也均为电子供体。虽然也有金属螯合能力的非天然氨基酸可作为电子受体，但由于铜离子有不能进入蛋白质内部，毒性及环境敏感等原因而无法被推广。
该研究将氟代硝基苯丙氨酸和间硝基苯丙氨酸两种电子受体非天然氨基酸通过基因密码子扩展手段定点插入到绿色荧光蛋白（GFP），首次实现了利用电子受体非天然氨基酸研究绿色荧光蛋白中的快速光致电子转移过程，并且与化学所夏安东研究组合作，利用飞秒瞬态光谱测量到电子转移发生在皮秒范围（接近光系统I中最快的电子转移步骤）。利用晶体结构研究测量了发色团到电子受体之间的距离，揭示了该电子转移过程是距离依赖的过程（与光系统I一致）。并且该电子受体非天然氨基酸的氧化还原电势与生物体内重要的氧化还原产物NAD(P)H，铁硫中心A和铁硫中心B类似，因此可为利用合成生物学手段模拟复杂还原酶（光系统I，氢酶，固氮酶等）进而研究其机制和模拟其功能提供新的方法。并且引入的氟原子还可用于对电子转移进行EPR和NMR测定。
该研究得到科技部国家重点基础研究973计划、国家自然科学基金委员会和中国科学院的资助。
全文链接：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.5b03652
阅读原文：http://www.ibp.cas.cn/kyjz/zxdt/201505/t20150529_4365391.html
