麻疹病毒（measles virus, MV）是引起小儿麻疹的元凶。据世卫组织（World Health Organization）统计，全球每年有约2,000万儿童罹患麻疹，仅2010年就有约139,300患儿死于麻疹病毒感染。麻疹病毒传染性强，发病率高，除引起常见的咳嗽，高烧，恐光和遍及面部、躯干和上肢的皮疹外，还易与支气管肺炎或脑膜炎等并发，造成很高的死亡率。虽然麻疹疫苗可以有效控制麻疹病毒的感染和传播，但麻疹疫苗并不完美，不仅在疫苗覆盖率低的国家和地区，甚至在高覆盖率的欧美等国家和中国，麻疹仍然是造成小儿死亡的主因之一。
麻疹病毒属副黏病毒科，呈球形，为具囊膜的负链RNA病毒。病毒囊膜上含有血凝素（Hemagglutinin, H）蛋白，介导对宿主特异性受体分子的结合，是起始病毒对细胞感染的最重要的分子。细胞粘附分子家族成员nectin-4新近被鉴定为麻疹病毒在上皮细胞的受体，成为继SLAM和CD46之后，麻疹病毒的第三个受体分子。但CD46只被麻疹疫苗株识别；作为致病毒株的受体，nectin-4较SLAM具有更为广泛的组织和器官分布。因此，鉴定MV H蛋白与nectin-4的结合模式，对于麻疹病毒侵入机制研究和有效药物靶点的发现具有重要意义。高福课题组长期致力于囊膜病毒跨种间传播机制与免疫分子识别研究，针对新发现的病毒受体分子，迅速开展了复合物结构及相互作用的功能研究。
课题组张晓爱、逯光文等研究人员成功制备了高纯度的MV H与nectin-4的蛋白复合物，获得了高质量的晶体，并解析了复合物的分子结构。MV H蛋白为六个类螺旋桨叶（β1-β6）组成的方形结构；nectin-4分子通过自身的第一个免疫球蛋白样结构域（immunoglobulin-like domain）结合于H蛋白的β4和β5桨叶片之间的沟槽内；两个分子间以疏水相互作用为主。在nectin-4与MV H的结合界面上，nectin-4分子通过F-G loop顶端的Phe-Pro双残基基序插入到H蛋白一个高度疏水的口袋中，在MV H与nectin-4的结合和介导病毒侵入中发挥关键作用（见图）。进一步的比较分析发现，这一疏水口袋在MV H对另外两个受体SLAM和CD46的结合中也具有非常重要的作用。这提示我们以该口袋为靶点设计小分子药物，可以有效阻断麻疹病毒对现已鉴定的所有受体分子的结合。
麻疹对公共卫生安全的潜在威胁亟需特异、高效的抗麻疹病毒药物。阻断病毒的结合和侵入，防患于未然，是最有效的抗病毒手段之一。课题组对MV H和nectin-4结合模式的研究成果，对抗麻疹病毒的药物设计具有重要的指导意义。该项研究成果近期发表在自然子刊Nature Structural & Molecular Biology杂志上。
文章链接：http://www.nature.com/nsmb/journal/vaop/ncurrent/full/nsmb.2432.html。
结核病（tuberculosis，TB）是世界第二大致死性感染疾病，近年来由于结核感染与艾滋感染的协同作用、全球人员的不断流动、不合格的公共卫生项目、耐药性及感染的持久性等原因，使开发新型抗结核药物的需求更为迫切。中国科学院微生物所张立新实验室使用带有绿色荧光蛋白（GFP）表达载体的牛型结核分支杆菌Mycobacterium bovis减毒株bacillus Calmette-Guérin，即BCG 菌株作为测试菌株，建立了BCG高通量筛选模型作为抗TB活性成分的筛选，该方法高效直观且操作相对安全，为抗结核化合物的发现提供了快速通道。
微生物所张立新课题组通过筛选课题组自主建立的微生物天然产物库，发现海洋疣孢菌Verrucosispora sp. MS100128的粗提物具有抗BCG活性。通过与澳大利亚昆士兰大学Robert Capon教授合作，获得了一系列结构新颖的微生物次级代谢产物abyssomicins，包括3个新化合物abyssomicin J、K、L和4个已知化合物abyssomicin B、C、D、H。其中abyssomicin J为首次发现的含硫原子二聚体结构的该类化合物，其显示出良好的抗BCG活性，MIC值为3.125 µg/mL。在过去的研究表明，在这类化合物中，仅结构中含有α,β-不饱和酮活性基团的atrop-abyssomicin C与abyssomicin C才起生物学作用。张立新课题组发现，新颖结构含硫原子同源二聚体结构显示出更好的活性，论文通过化学半合成的方法发现了abyssomicin C可以通过迈克加成反应（Michael addition）转化为abyssomicin J、K、L，促进了对abyssomicin类化合物的化学反应性、稳定性和生物活性的深入理解。同时，本研究进一步通过细胞水平的实验验证了abyssomicin J在BCG细胞内会自发转变为atrop-abyssomicin C而发挥其抗结核活性的初步假设，并揭示了该类化合物可以克服atrop-abyssomicin C不稳定的缺点，本论文的发现为将此类化合物开发成为新一代稳定的抗结核前体药物提供了理论依据。这些研究成果首次揭示了abyssomicin类化合物的硫醚迈克加成产物是更加稳定的且具有定高反应活性的Michael acceptor，具有更高的生物利用率和药效潜力，为研制新一类抗TB的临床药物奠定了基础。
以下是已经发表的关于该研究的论文。
WANG Qian, SONG Fuhang, XIAO Xue, HUANG Pei, LI Li, Aaron Monte, Wael M. Abdel-Mageed, WANG Jian, GUO Hui, HE Wenni, XIE Feng, DAI Huanqin, LIU Miaomiao, CHEN Caixia, XU Hao, LIU Mei, Andrew M. Piggott, LIU Xueting*, Robert J. Capon*, ZHANG Lixin*. Abyssomicins from a South China Sea deep-sea sediment Verrucosispora sp.: Natural thioether Michael addition adducts as potential antitubercularprodrugs. Angewandte Chemie International Edition, 2012, DOI: 10.1002/anie.201208801 and 10.1002/ange.201208801（IF=13.455, 5-Year IF=13.195）
