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作者：杨芳
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分类：要闻速递-old
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唐宁紧盯着电脑监视器，监视器的一端连接着高倍激光共聚焦显微镜。在他面前，一群红色的微型杀手游进视野。“噢！噢……来看这里。”他自言自语道。只见杀手们正十几个十几个地快速穿越肿瘤细胞的细胞膜，攻击它们内部的细胞器和细胞核。
其中有一个杀手似乎高兴地舞动起来，将蓝色的细胞核吞入口中，以一种可怕的舞姿转来转去。一个竞争对手也很快参与进来。数十个小时的杀戮过后，唐宁再度观察显微镜，发现原本结构完整的梭形肺癌细胞，已经变得支离破碎。
“这说明肿瘤细胞已经死亡。”这个26岁的大男孩做出一副胜利者的表情。
作为中国科学院生物物理研究所的博士生，他和几名同学一道，用两年的时间研制出这款“红色杀手”。这种学名叫做以聚乙二醇衍生化磷脂作为载体装载阿霉素的纳米粒，能够显著提高阿霉素的抗肿瘤效果，并能降低其毒副作用。半个月前，关于研究过程的论文，发表在该领域的权威刊物《美国国立癌症研究院院刊》上。
坐在摆满瓶瓶罐罐和大小仪器的主实验间里，唐宁轻描淡写地评价自己的重大发现：“就像炒菜一样，有人做西红柿鸡蛋，有人做土豆烧牛肉。而我们只是试着把土豆和西红柿炒成一盘菜，意外地发现味道不错。”
两年前，唐宁根据导师梁伟的安排，接下了这个类似大厨的任务。当时，他刚刚从上海交通大学毕业，来中国科学院生物物理研究所攻读生物化学与分子生物学的博士学位。在他原本的印象里，聚乙二醇衍生化磷脂和阿霉素，二者是八竿子打不着边的东西。前者多作为药物载体的添加剂和修饰成分，就像厨房里的葱、姜、蒜一样，后者是常见的广谱抗癌药，“怎么能混合在一起呢”？
但导师梁伟坚持自己的想法。这位来自明尼苏达大学药物制剂系的博士后，已经从事了十多年抗癌药物输送载体的研究。其中，降低化疗药物的毒副作用一直是他研究的重点。原来，由于无法辨别好坏，化疗药物常常将癌细胞和正常细胞一起消灭。
直到上世纪20年代，随着高分辨率显微镜等科学仪器的诞生，科学家们才逐渐发现肿瘤细胞组织内部的脉管结构。不同于正常组织，肿瘤血管上有直径100至2000纳米的孔洞，而正常的血管缝隙只有2至6纳米。
这一生理学特点为药物研究者带来启发：能否设计一种微小的载体，可以携带具有治疗活性的物质穿过肿瘤血管的孔洞。这种药物输送的方式，被英国牛津大学的西摩教授总结为“渗透滞留增强效应”理论。打个形象的比方，就是给抗癌药物配上隐身衣和火眼金睛，一方面避免被免疫系统发现和清除，一方面能够被动地识别敌友。
与此同时，纳米技术的飞速发展也为药物输送实践提供了便利。作为一种计量单位，1纳米是人头发丝直径的万分之一，是三四个原子排列在一起的长度。在这个极其微小的空间内，由于量子效应、物质的局域性及巨大的表面和界面效应，物质的很多性质将发生改变。
因此，之前的输送抗肿瘤药物方法，大多是借助强力，将阿霉素等药物填充在脂质体等高分子网格中。但随之而来的困扰是，由于借助外力，载体和药物可能在未到达癌细胞之前，就自行散开，从而降低了效果。
“那些载体是卡车，而我们的是远程火箭。经过静脉注射能够直接命中并深入肿瘤细胞。”梁伟颇为自豪地介绍着“红色杀手”的优越性。
多年的研究经历，促使他思考研发出更为高效的输送载体。梁伟难忘住在上海市肺科医院病房里，和癌症病人亲密接触的情景。“我整夜整夜地睡不着觉，因为耳边萦绕着撕心裂肺的叫喊声。”他蹙着眉头回忆，声音压得很低。
而目前流行的抗癌输送系统中，属于中国人的自主知识产权更是少得可怜，只占2％左右。这一定程度上导致了化疗药物价格居高不下。据说，一小瓶阿霉素不过20多块钱，一旦装载上脂质体，就高达9000元左右。
梁伟决心研发出价格更低、效果更好的药物输送系统。几经筛选，他把目光投向聚乙二醇衍生化磷脂。这种酷似小蝌蚪的物质，和阿霉素的结构颇为类似，都是一端为亲水、一端为疏水的两亲性大分子。之前，这种被美国食品和药物管理局批准的安全无毒性物质，大多在药物输送时扮演配角。
出乎意料，这两种物质结合顺畅自然。“以前都是包办婚姻，现在是自由恋爱了，它们俩结构雷同，所以很自然地在一起。”梁伟幽默地说。
“制作也非常简单。”一旁的唐宁拿出细胞培养皿。这个类似小二锅头酒瓶的器皿，装满了亮晶晶的红色液体，正是“红色杀手”溶解于生理盐水后的模样。
“通过正负电荷间的相互吸引，”唐宁指着“红色杀手”的化学结构示意图解释，“小蝌蚪形状的聚乙二醇衍生化磷脂和小铲子模样的阿霉素就结合成了这个样子。”幻灯片上，一个直径10~20纳米的“章鱼”胶束，正张牙舞爪地伸展着触角。
此时，隔壁实验室里念念有词地传来：“乖啊，不要乱动。打一下就不疼了。”唐宁忍不住笑了，“那是善良的杜刚军老师在给实验小鼠注射药物。”
原来，为了进一步证明实验结果，除了进行显微镜下的体外实验，还需开展动物的体内实验。曾经一度，唐宁用聚乙二醇衍生化磷脂装载另一种抗癌药物，体内实验的结果出奇地好。“那个时候大家都以为实验成功了。”他回忆说，“梁老师高兴得在实验室里又蹦又跳。”但由于体外实验并不成功，不得不放弃那一组合。
换上无菌服，走进饲养房，一股小鼠味道扑面而来。上千只实验小鼠安静地在鼠笼里吃东西，食物和水都放在它们够得着的地方。时不时地，一些小鼠用爪子拼命抓挠身上的肿块。
“那就是肿瘤，所以这些小鼠又叫荷瘤小鼠。”博士后杜刚军介绍。据说，这些肿瘤分别来自人源和鼠源的各种癌细胞，如肺癌、乳腺癌、肝癌等等。他每天的日常工作之一，就是为小鼠们称量体重，因为这是药效的重要指标之一。
通过对2000多只荷瘤小鼠的生存期统计，杜刚军发现，不使用任何药物的小鼠能活30天左右，使用游离阿霉素的能活40天左右，而使用了“红色杀手”的最长能延续至90天左右。
唐宁则用另一组数据说明“红色杀手”的威力：体外实验中，在一定剂量下，游离阿霉素能够杀死包括癌细胞在内的70％的细胞，使用脂质体装载的阿霉素能够杀死50％的癌细胞，而用聚乙二醇衍生化磷脂包裹的阿霉素纳米粒能够杀死的癌细胞比例达90％。
这一看似简单的“西红柿炒土豆”，为临床治疗肿瘤提供了新的有效手段。论文发表后，美国国立卫生研究院的马休斯·得鲁贺教授评价，这是一个简单但能有效地将药物和合适的载体整合起来产生很好效果的例子，也许药理学概念上的“导弹”（抗肿瘤药物）由于不能正确识别它们的“靶标”和“友军”而滥杀无辜的日子将会很快结束。
但其他权威专家也指出了论文的不足。有人质疑，聚乙二醇衍生磷脂的分子量会影响其自组装过程，使它从胶束变成脂质体。还有人指出，由于没有详细描述阿霉素聚乙二醇衍生磷脂胶束降解过程的数据，在对比游离药物和胶束包载药物的肿瘤抑制效果的实验中，这两种药物实际上在形式上是不是真的有区别还有待考察。
“我们现在只是知其然，而不知其所以然。”唐宁坦言。他解释说，即使目前最为先进的电子显微镜，也只能观察到5纳米范围的空间结构，导致很难得到最精确的实验数据。这个由于喜欢“恶搞”而被誉为“实验室最坏的人”脸上露出少有的认真。
马休斯据此发出呼吁，未来的药物输运系统发展需要材料学家、化学家、药剂学家、药理学家、生物学家、生物工程师和临床医师的共同努力。他还指出，现阶段大多数的药物输运系统只设计了输送单一的药物。然而，化疗联合用药已经成为治疗的标准方式。因此，他预言未来药物输运系统将解决如何输运多种可联合的化疗药物并在肿瘤内部时间和空间上有合理的分布。
而自称为实验“导演”的梁伟，正在掐算这一“远程火箭”临床应用的时间表。这几天，他经常接到癌症患者的电话，询问何时能够买到此类药物。
对此，他需要不厌其烦地解释，手术、放疗、化疗是癌症治疗的三大步骤。他目前的研究，只属于化疗药物中的一部分。“发现脂质体的装载功用到临床使用，中间经历了漫长的35年。”他轻声说，“希望我们‘红色杀手’问世的时间会早些。”
（来源：中国青年报 2007-07-18 记者：杨芳 ）
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